阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征研究的若干进展
北京大学人民医院
何权瀛
May 15,2005
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内容提要
一、流行病学研究
二、OSAHS易感因素与遗传
三、OSAHS炎症机制、
氧化应激和抗氧化失衡
四、OSAHS造成的靶器官损害
五、OSAHS综合治疗
一、流行病学研究
研究方法 两步走
①问卷调查 危险因素+中重度打鼾+白天嗜睡评估
②PSG监测
③简易检测法：准确性？
一、流行病学研究
影响OSAHS患病率因素
①年龄：与年龄同步(60-65岁平台期)
②性别：男〉女
③地区种族差异：遗传因素，饮食习惯，生活方式
④采用的流调方法，使用的仪器不同
⑤诊断标准不同
OSAHS流行概况
国外报道:OSAHS患病率为2%-4%，男〉女，患病率随着年龄增加而增高。
国内:香港地区(30-60岁)男4.1%，女2.1%。
上海(>30岁)3.6%
河北承德市区(>30岁)4.6%
山西太原市(>30岁)3.5%
估计我国>30岁OSAHS患者至少2000万
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二、OSAHS易感因素与遗传规律
研究的意义
明确OSAHS易感因素—即遗传学表型的基因位点可更深入理解OSAHS的发病机制，进一步改善预防策略、提高诊断和治疗水平
OSAHS易感因素与遗传
肥胖
颌面和咽腔结构异常
通气与上气道肌肉控制异常
很大程度由基因控制
OSAHS遗传学研究的表型
表型分类 测量方法
肥胖及体脂分布异常 BMI、颈围、腰
围、腰臀比
颌面部及上气道结构异常 骨性及软组织咽
腔大小、舌骨位
置、舌体大小
通气控制及上气道塌陷性 呼吸中枢化学敏感性测
异常 定、上气道临界压
应用候选基因法进行OSAHS相关基因研究
候选基因法：根据与疾病相关的生化机制，从已知基因中挑选出一个或几个基因作为研究对象，通过连锁分析或关联研究，以确定这些候选基因是否与疾病相关。
OSAHS的遗传表型及可能候选基因
表型 候选基因
肥胖及体脂分布异常 瘦素
胰岛素生长因子
葡萄糖激酶
腺苷酸脱氨酶
褪黑素-3受体
糖调节蛋白
肿瘤坏死因子α
?-3肾上腺素能受体
食欲素
糖调节蛋白
OSAHS的遗传表型及可能候选基因
表型 候选基因
通气控制异常 受体酪氨酸激酶
神经生长因子
内皮素-1、内皮素-3
一氧化氮合酶
瘦素
食欲素
血管紧张素转换酶
OSAHS的遗传表型及可能候选基因
表型 候选基因
颅面部及上气道结构异常 生长激素
生长因子
内皮素-1
1和2型胶原
肿瘤坏死因子α
目前已完成的OSAHS相关基因研究
肖毅等研究显示中国人ACE基因 I/D多态性与OSAHS发病相关；
黄蓉等研究显示中国人瘦素受体基因Gln223Arg多态性可能参与调节OSAHS患者颈部脂肪分布，但并不OSAHS致病；
曹洁等研究显示中国人β3肾上腺素能受体基因 Trp64Arg多态性可能与 OSAHS患者颈部脂肪分布相关而参与OSAHS发病；
目前已完成的OSAHS相关基因研究
李延忠等研究显示ACE基因I等位基因和II基因型频率增加是OSAHS合并高血压的重要危险因素；
张立强等研究显示中国人AGT基因M235T多态性和β3肾上腺素能受体基因 Trp64Arg多态性可能通过中心型肥胖参与中国北方汉族男性OSAHS发病。
应用定位克隆及全基因组扫描法进行OSAHS相关基因研究
定位克隆及全基因组扫描法：用300多对覆盖整个基因组的微卫星DNA引物做标记，进行全基因组扫描，选择大样本的家系或同胞对进行连锁分析，有可能将疾病相关基因定位到某一染色体区域内，进一步用区域内DNA多态标记进行精确定位，可直接大规模DNA测序，分离并克隆出疾病相关基因。
目前用定位克隆法已完成的OSAHS相关基因研究
Palmer等完成美国黑人和白人OSAHS家系全基因组扫描，发现白人家系中4个染色体区域（1p、2p、12p、和19p）与AHI 存在连锁关系，黑人家系中只有一个染色体区域（8q）与AHI存在连锁关系；
Palmer等继续对59个黑人OSAHS家系进行全基因组扫描发现，只有一个染色体区域（8q）与AHI存在连锁关系，而多个染色体区域与BMI存在连锁关系，主要集中于染色体8q和4q。
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三、OSAHS发病中炎症机制、
氧化应激和抗氧化失衡
解剖学异常
氧化应激/抗氧化失衡
反复间断低氧/复氧 气道炎症
全身靶器官损害
上气道肌肉功能改变
炎症机制
OSA患者血中CRP水平升高，独立于OSA严重程度，是体内炎症水平的一个标志，同时也是发生心血管合并症的危险因素之一。
Shamsuzzaman et al. Cirulation,2002,105:2462
OSAS患者血浆中CRP水平升高，纤溶活性降低，且CRP与OSAS严重程度相关。
王英等.临床耳鼻喉科杂志,2004,18:147
炎症机制
测定20例肥胖合并OSAS患者CPAP治疗前2天和治疗2个月血中抵抗素(resistin)、IL-6、细胞内黏附分子、CRP、胰岛素敏感指数(ISI)。结果CPAP治疗后抵抗素水平无改变，而ISI显著改善，IL-6,细胞内黏附分子与抵抗素显著相关。治疗后炎性标记物变化与AHI,抵抗素变化显著相关。
Harsch et al. Med Sci Monit,2004,10:510
炎症机制
用ELSA法测定OSA患者呼出气冷凝物中IL-6水平，结果发现其水平显著高于肥胖患者和健康对照者。
Carpagnano et al. Chest,2002,122:1162
IL-6水平升高是OSA患者上气道特有的改变，且其水平与患者病情有关，上述指标检测可用于筛选、监测肥胖者发生OSA危险度。
炎症机制
OSAS患者血浆细胞因子分泌异常(TNFα、ET1、 IL-6水平升高)，可能是夜间反复发生低氧血症和神经内分泌异常所致，并与OSAS合并心血管疾病有关。
刘丽华等.中国医师杂志,2002,4:803
炎症机制
OSA患者上气道肌层中炎症细胞增多，CD4,活化CD25+,T细胞增多。上气道粘膜中也以炎症细胞占优势，但以CD8和活化CD25+为主。
OSA患者肌肉神经纤维中，全神经标记物PGP9.5也明显增加。
OSA患者上气道肌纤维膜中神经纤维细胞黏附分子免疫染色阳性。
OSA患者上气道炎性细胞浸润，去神经改变不仅作用于粘膜，而且作用于上气道肌层，上述改变可能对睡眠时肌肉的适当扩张产生重要影响。
Boyd et al. Am J Respir Crit Care Med,2004,170:541
炎症机制
OSAHS患者腭咽部组织学改变明显，包括鳞状上皮肿胀，过度角化，基底细胞变性，粘膜下层血管扩张，管壁增厚，平滑肌细胞退变，粘液腺增生，腺管扩张，分泌物聚集，均为神经源性炎症的结果。
孟祥贵等.第三军医大学学报,2003,25:1847
氧化应激和抗氧化失衡
21名OSA(AHI>5)血浆氧自由基水平升高，而且其氧自由基代谢产物(ROMs)水平与AHI呈正相关(r=0.426,P=0.042),血浆ROMs对于OSA诊断预测率为81%。
Christou et al. Sleep Breath,2003,7:105
OSAHS患者血浆NO水平升高，GSH-Px活性降低，导致其氧化和抗氧化失衡。
卢红霞等.山东大学学报(医学版),2002,40:329
氧化应激和抗氧化失衡
OSA患者清晨硫巴比士反应物、过氧化物显著高于对照组。
OSA/+CVD组血浆旁黄嘌呤酶-1显著低于对照组及OSA/-CVD组。
硫巴比士反应物、过氧化物浓度与RDI显著相关(r=0.43, P<0.0001),旁黄嘌呤酶-1 与RDI呈负相关(r=-0.24,P<0.01)。
OSA患者夜间硫巴比士反应物、过氧化物水平显著高于对照组，CPAP治疗后显著降低。
OSA患者存在氧化应激增加，这可能是OSA发生心血管疾病的原因之一。
Lavie et al.Sleep,2004,27:123
氧化应激和抗氧化失衡
OSAS患者清晨呼出气冷凝物中和血浆中8-Iso水平显著高于健康对照组，CPAP治疗后显著降低。
清晨呼出气冷凝物8-Iso水平与AHI呈正相关(r=0.8,P<0.0001)。且存在明显昼夜节律。
OSA患者局部和全身氧化应激增加，尤其是夜间呼吸暂停后更明显，而CPAP治疗后可降低。
Carpagnno et al.Chest,2003,124:1386
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四、OSAHS造成的靶器官损害
目前已明确OSAHS是肥胖、年龄、遗传、吸烟等因素以外的导致高血压的独立危险因素。OSAHS与高血压之间不仅存在相关关系，而且是因果关系。流行病学研究结果表明高血压患者中OSAHS患病率约30％－50％，在OSAHS患者中高血压患病率为50％－80%，一般人群中高血压患病率通常为10％－20％。
国内OSAHS患者中高血压发生率为50.5%,轻度26.8%,中度19.6%,重度53.6%。
Peppard等经过4年随访发现OSAHS患者AHI的高低与4年后发生高血压风险（OR值）明显相关（P=0.02）。
Peppard et al. N Eng J Med, 2000,342:1378
顽固性高血压的一个重要原因就是临床医师将某些继发性高血压误认为是原发性高血压。
把OSAHS引发的高血压作为原发性高血压进行治疗。单纯使用各种降压药物。
由OSAHS引起的高血压多为难治性高血压，单纯药物治疗效果差。如采取正确治疗策略(药物治疗+CPAP等)则可收到满意的效果。
普通高血压患者（即非OSAHS引起者）多属杓型，而OSAHS引起的高血压患者多属非杓型。
由中、重度OSAHS引起的高血压患者中69.4%的昼夜血压曲线为非杓型。
非杓型高血压危害更大
第一，血压升高多发生在夜间和清晨，如果不进行24小时血压监测则很难发现其血压异常，因而具有隐匿性，不易早期发现。
第二，非杓型高血压更容易发生左心室肥厚，左室舒张功能减退。其病死率为杓型高血压的4.5倍。
日本一项调查发现OSAHS患者患缺血性心脏病(IHD)的相对危险比为普通人群的1.2-6.9倍，35%-40%IHD患者的AHI ≥ 10, 23.8%的OSHAS患者同时患有IHD。
重度OSAHS患者中50%患有冠心病，近30%的OSAHS患者在夜间睡眠过程中出现心肌缺血，尤其是在REM睡眠时相。
Peker P等研究结果显示患有OSAHS的患者在5年随访期间死于心肌梗死和中风的机率（37.5%）显著高于对照组（无OSAHS, 9.3%）。
OSAHS与心律失常和心衰
80% OSAHS患者出现心动过缓，室性早搏发生率为57%-74%。10%以上患者可发生Ⅱ度房室传导阻滞。当SaO2<60%时即可出现频繁的早搏。据协和医院报告146例OSAHS患者中56.2%发生心律失常，包括早搏、心动过速、房室传导阻滞等。
CHF中40%-60%合并睡眠呼吸障碍。主要为中枢性睡眠呼吸暂停 。
SAS患者中高血压发生率为 51.6%
冠心病 41.3%
脑卒中 13.5%
肺心病 10.9%
心力衰竭 21.3%
10年内死亡率9%,对照组1.8%
董书平等.实用老年医学,2003,17:303
OSAHS引起心脑血管病的机制
夜间发生复杂多变的低氧血症（包括不同频度、幅度、速度），造成交感神经兴奋性升高，儿茶酚胺水平升高，血管收缩，相反血管舒张功能减弱，主要脏器血流供应减少。
反复发生的缺氧－复氧引起氧化应激，导致各种细胞受损。
OSAHS引起心脑血管病的机制
反复发生缺氧再灌注损伤产生的血管内皮生长因子、炎性因子、粘附分子引起血管内皮细胞损害。
肾素－血管紧张素－醛固酮系统机制。
睡眠结构紊乱，睡眠片断进一步加重植物神经功能紊乱。
遗传与基因机制。
OSAHS与糖尿病
OSAHS与糖尿病关系密切，尤其是与胰岛素抵抗有关，采取有效措施治疗OSAHS后，糖尿病患者胰岛素疗效明显改善，因而认为OSAHS可能是造成胰岛素抵抗的主要原因。
近年来心脑血管病及糖尿病一直是威胁我国人民健康的重要疾病，尤其是在城市。
我国从上一个世纪80年代末开始关注OSAHS问题。但长期始终没有确定研究和防治本病的最终目的目标是什么。
经过近几年的思考、摸索，初步明确了防治OSAHS最终目的并不是单纯减少打鼾，降低AHI及改善缺氧，主要是为了减少OSAHS引起的靶器官损害，为提升我国心脑血管病防治水平做出更大贡献。
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五、OSAHS综合治疗
1、 病因治疗：
纠正引起OSAHS或使之加重的基础疾病：
应用甲状腺素治疗甲状腺功能减低等。
2、 一般性治疗：
1）减肥、控制饮食和体重、适当运动；
2）戒酒、戒烟、停用镇静催眠药物及其它可引起或加重OSAHS的药物；
3）侧卧位睡眠；
4）适当抬高床头；
5）白天避免过度劳累。
3、口腔矫治器：
适用于：单纯鼾症及轻度的OSAHS患者（AHI<15次/小时），特别是有下颌后缩者。对于不能耐受CPAP、不能手术或手术效果不佳者可以试用。
4、气道内正压通气治疗
持续气道正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP）和双水平气道正压通气（Bi-level positive airway pressure，BiPAP），以经口鼻CPAP最为常用。如合并COPD即为重叠综合征，有条件者可用BiPAP。
原理：提供一个生理性压力支撑上气道，保证睡眠时上气道的开放。
适应证：
1）OSAHS，特别是AHI在20次/小时以上者；
2）严重打鼾；
3）白天嗜睡而诊断不明者可进行试验性治疗；
4）OSAHS合并COPD者，即“重叠综合征”；
5）OSAHS合并夜间哮喘。
5、 外科治疗
条件许可时，应按“两步走”的方式。
国内最常用的术式：悬雍垂腭咽成形术（Uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）及其改良手术
适应证：上气道口咽部阻塞（包括咽部粘膜组织肥厚、咽腔狭小、悬雍垂肥大、软腭过低、扁桃体肥大）并且AHI<20次/小时者；
6、 药物治疗：
主要是通过改变睡眠结构和呼吸的神经控制功能。疗效尚不肯定，且有不同程度的不良反应。
安宫黄体酮、肺达宁、抗抑郁药物丙烯哌三嗪及氨茶碱。
7、合并症的治疗
合并高血压者应控制血压；
合并冠心病者应予扩冠治疗及其它对症治疗。
做到选择治疗手段时真正以病人为中心，一切为了病人健康，各学科各司其职，各得其所。
8、统一规范治疗适应证
OSAHS治疗后的随访
1、口腔矫治器
佩带后3个月、6个月应进行PSG复查，了解其疗效，不能耐受或效果不佳者应尽快改用疗效更肯定方法，如CPAP等。
2、接受CPAP治疗患者的随访
压力调定后，患者带机回家进行长期家庭治疗，早期应密切随访，了解患者应用的依从性及不良反应，协助其解决使用中出现的各种问题，1个月时应行CPAP压力的再调定，以保证患者长期治疗依从性。
3、外科手术后
术后AHI下降50%者为有效，
术后3个月、6个月时进行复查
疗效不佳者应尽快进行CPAP治疗。
4、建立科学的综合疗效评估体系，指标应包括：
（1）症状，打鼾
（2）AHI，SaO2
（3）微觉醒，嗜睡评分，睡眠结构；
（4）靶器官损害及相关事件；
（5）生命质量评分；
（6）卫生经济学
5、健康教育
对OSAHS患者进行疾病相关知识教育，特别是如何识别疾病，了解OSAHS的主要表现及其对全身各个脏器的影响及坚持治疗的必要性、益处。提高治疗依从性。
对医生、卫生管理人员宣传。
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